AWB 04/172 22 maart 2005

11245 Gezondheids- en welzijnswet voor dieren

Besluit biotechnologie bij dieren

de Vereniging AVS Proefdiervrij, te 's-Gravenhage, appellante,

gemachtigde: mr. V.R. Wösten, juridisch adviseur te Amsterdam,

tegen

de Minister van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit, verweerder,

gemachtigde: mr. M. Nagel, werkzaam bij verweerder;

het Erasmus Medisch Centrum, te Rotterdam,

gemachtigde: dr. J.M. Fentener van Vlissingen.

1. De procedure

Appellante heeft bij brief van 1 maart 2004, bij het College binnengekomen op diezelfde datum, beroep ingesteld tegen een besluit van verweerder van 21 januari 2004.

Bij dit besluit heeft verweerder aan het Erasmus Medisch Centrum (hierna: Erasmus MC) een vergunning verleend als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdelen a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren (hierna: Gwd).

Bij brief van 29 maart 2004 heeft appellante de gronden van haar beroep ingediend.

Bij brief van 25 mei 2004 heeft verweerder een verweerschrift ingediend.

Op 27 januari 2005 heeft het onderzoek ter zitting plaatsgehad, waarbij partijen bij hun gemachtigde zijn verschenen. Voorts zijn ter zitting verschenen, drs. R. Tramper, adjunct-secretaris van de Commissie Biotechnologie bij dieren (hierna Cbd), en A, werkzaam bij Erasmus MC.

2. De grondslag van het geschil

2.1 In de Gwd is voorzover hier van belang het volgende bepaald.

" Artikel 66

1. Het is zonder vergunning verboden:

a. het genetisch materiaal van dieren te wijzigen op een wijze die voorbij gaat aan de natuurlijke barrières van geslachtelijke voortplanting en van recombinatie;

b. biotechnologische technieken bij een dier of een embryo toe te passen.

2. Op een aanvraag voor een vergunning als bedoeld in het eerste lid beslist Onze Minister, gehoord de Commissie biotechnologie bij dieren, bedoeld in artikel 69.

3. Een vergunning als bedoeld in het eerste lid wordt slechts verleend indien naar het oordeel van Onze Minister:

a. de handelingen geen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid of het welzijn van dieren en

b. tegen de handelingen geen ethische bezwaren bestaan.

4. In de vergunning wordt bepaald voor welke handelingen zij is bedoeld.

5. Aan een vergunning kunnen voorschriften worden verbonden. Een vergunning kan onder beperkingen worden verleend.

Artikel 67

1. Bij een aanvraag voor een vergunning als bedoeld in artikel 66 dient in ieder geval te worden overgelegd:

a. een overzicht van de handelingen welke de aanvrager voornemens is te verrichten dan wel te laten verrichten;

b. een door of vanwege de aanvrager opgestelde rapportage ter zake van de effecten van de handelingen op dieren, waaronder begrepen de gezondheid en het welzijn van dieren.

2. Onze Minister stelt regelen omtrent het indienen van een aanvraag en omtrent de behandeling daarvan.

Daarbij kan onder meer worden bepaald:

a. welke gegevens en bescheiden moeten worden overgelegd alvorens een aanvraag in behandeling kan worden genomen;

(…)."

" Artikel 3

1. Een aanvraag voor een vergunning bevat tenminste de volgende informatie:

a. een uiteenzetting van de doelstellingen van de biotechnologische handelingen, zowel op korte als lange termijn;

b. een beschrijving van de toe te passen technieken, van de uit te voeren handelingen en het belang daarvan in wetenschappelijk en maatschappelijk opzicht, alsmede van de te gebruiken genen;

c. de soorten en aantallen dieren, alsmede het tijdsbestek waarbinnen de biotechnologische handelingen zullen worden verricht;

d. een verantwoording van de gekozen aanpak zoals aangegeven in de onderdelen b en c in relatie tot de in onderdeel a aangegeven doelstellingen;

e. een beschrijving van de voorzieningen voor de dieren en hun bestemming na afloop van het onderzoek;

f. een inschatting van verwachte positieve en negatieve effecten van de biotechnologische handelingen op de gezondheid, het welzijn en het functioneren van alle dieren;

g. een beschrijving van eventuele alternatieven voor de biotechnologische handelingen;

(…)."

2.2 Op grond van de stukken en het onderzoek ter zitting zijn in deze zaak de volgende feiten en omstandigheden voor het College komen vast te staan.

- Het Erasmus MC heeft bij brief van 14 april 2003 een aanvraag ingediend om verlening van een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, Gwd voor het project "De rol van cel cyclus controle en translaesie replicatie genen in het ontstaan en voorkomen van kanker in zoogdieren".

- Verweerder heeft terzake van de ingediende aanvraag advies gevraagd aan de Cbd.

- Bij brief van 13 mei 2003 heeft de Cbd, via verweerder, Erasmus MC verzocht om toezending van de welzijnsdagboeken en pathologierapporten van de muizen die zijn gegenereerd onder LNV-vergunning BBD 97.74 (31) en van de muizen waar de publicaties 1 t/m 6 op pagina 5 van de aanvraag naar verwijzen.

- Bij brief van 7 juli 2003 heeft Erasmus MC de welzijnsdagboeken en beschikbare pathologierapporten overgelegd. Daarbij heeft Erasmus MC aangegeven dat alleen de welzijnsbevindingen zijn verstrekt die bij routinecontroles afweken van de normaalscore.

- Bij brief van 23 juli 2003 heeft Erasmus MC een aanvulling gegeven op de aanvraag met betrekking tot het zoeken naar alternatieven .

- Voorts heeft Erasmus MC bij brief van 9 september 2003 een nadere specificatie met betrekking tot de gevraagde tijdsduur van de vergunning overgelegd.

- Bij brief van 6 oktober 2003 heeft de Cbd aan verweerder advies uitgebracht. De Cbd heeft verweerder geadviseerd de gevraagde vergunning te verlenen onder een aantal in het advies geformuleerde voorschriften en beperkingen.

- Op 27 oktober 2003 heeft verweerder een ontwerpbesluit, strekkende tot vergunningverlening, genomen en vervolgens ter inzage gelegd.

- Op 25 november 2003 heeft over het ontwerpbesluit een hoorzitting plaatsgevonden.

- Bij brief van 5 december 2003 heeft appellante tegen het ontwerpbesluit bedenkingen ingediend.

- Bij brief van 5 januari 2004 heeft de Cbd een reactie gegeven op - onder meer - deze bedenkingen.

- Vervolgens heeft verweerder het bestreden besluit genomen.

3. Het bestreden besluit

In het bestreden besluit is - voorzover hier van belang - het volgende overwogen.

"1. Een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdelen a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren wordt verleend aan het Erasmus MC te Rotterdam.

Beperking 2

1. De onderhavige vergunning heeft uitsluitend betrekking op het navolgende, zoals beschreven in de aanvraag van 14 april 2003 met de aanvullingen van 7 juli, 23 juli (…) en 9 september 2003 van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam:

a. het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door micro-injectie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten;

b. het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door het inbrengen van DNA in de kern van bevruchte eicellen;

c. daarbij wordt gebruik gemaakt van genconstructen die zijn samengesteld uit delen gebaseerd op:

? Genen betrokken bij celcyclus controle, te weten maATRsp, mRAD1sp en mRAD17sp,

? Genen betrokken bij translaesie replicatie, te weten mHR6A, mHR6B, mRAD5sc, mUBC13, mMMS2, mWHIP, mRad18sc, Polß, Pol?, Poli, Pol? , Pol?;

? Genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie);

d. waarbij in het kader van deze vergunning bij de biotechnologische handelingen in totaal maximaal 3000 muizen gebruikt mogen worden voor het genereren van maximaal 20 transgene- of knock-out lijnen;

2. de biotechnologische handelingen bij dieren dienen binnen vijf jaar na dagtekening van het besluit te zijn verricht.

4. Het standpunt van appellante

Appellante heeft in beroep - kort samengevat - het volgende aangevoerd.

Verweerder heeft in strijd met artikel 67, eerste lid onder b, Gwd en artikel 3, aanhef en onder f, van de Regeling alsmede met het in opdracht van de Cbd opgestelde rapport "Het toetsen van biotechnologische handelingen bij Dieren" van september 1996 van een commissie van externe deskundigen onder voorzitterschap van drs. F.W.A. Brom, geen rapportage als in die bepalingen en dat rapport bedoeld gevraagd, noch is deze rapportage door Erasmus MC overgelegd. In de aanvraag is voorts de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren niet inzichtelijk gemaakt. Er wordt slechts een weinig samenhangende verzameling van opmerkingen en algemeenheden gemaakt. In dit verband is geen rekening gehouden met de specifieke omstandigheden van onderhavig geval. De omvang van de schade bij elk afzonderlijk te genereren diermodel en beoogde kruisingen is onvoldoende duidelijk uiteengezet.

Daarnaast is in strijd met de Regeling in de aanvraag onvoldoende onderscheid gemaakt tussen de korte en lange termijndoelstelling van het onderzoek. Bovendien onderscheidt verweerder in navolging van de Cbd een korte en lange termijndoelstelling die niet tot de aanvraag zijn te herleiden.

De onderbouwing voor de termijn waarvoor de vergunning is verleend is onvoldoende. Volgens appellante volstaat een termijn van drie jaar, gelet op verklaringen van de onderzoekers waaruit blijkt dat de aangevraagde handelingen in een periode van twee tot drie jaar kunnen worden verricht.

Tot slot heeft appellante aangevoerd dat verweerder de Regeling uitholt. Nadat was gebleken dat verweerder onderdelen van de Regeling niet zorgvuldig had nageleefd, heeft verweerder als regelgever deze onderdelen uit de Regeling doen vervallen. Deze handelwijze is onverenigbaar met de algemene beginselen van behoorlijk bestuur en komt het vertrouwen in het openbaar bestuur niet ten goede.

5. De beoordeling van het geschil

5.1 Het College dient binnen de grenzen van het geschil de vraag te beantwoorden of verweerder tot verlening van de vergunning als bedoeld in artikel 66 Gwd, gelet op het daarin vervatte toetsingskader, heeft kunnen komen. Daartoe overweegt het College het volgende.

5.2 Het College volgt appellante niet in haar betoog dat verweerder in strijd met artikel 67, eerste lid, aanhef en onder b, Gwd en artikel 3, eerste lid aanhef en onder f, van de Regeling heeft gehandeld door de aanvraag in behandeling te nemen terwijl geen rapportage over de effecten van de biotechnologische handelingen op de proefdieren zou zijn overgelegd.

Het Erasmus MC heeft immers op het aanvraagformulier een uiteenzetting gegeven over de verwachte effecten van het onderzoek op de betrokken dieren. Aangegeven is dat op basis van experimenten met HR6A en HR6B knock-out muizen is gebleken dat inactivatie van deze genen geen duidelijk waarneembaar ongerief bij de dieren veroorzaakt, alsmede dat het toedienen van DNA-beschadigende stoffen zeker ongerief zal veroorzaken bij de proefdieren. De mate waarin van dit ongerief sprake zal zijn zal sterk bepaald worden door de gevoeligheid voor de toegediende stoffen. Op grond van de huidige ervaring met induceerbare diermodellen kan met een redelijke mate van zekerheid worden gesteld dat de dieren gedurende hun ontwikkeling geen bijeffecten zullen ondervinden van de ingebrachte constructen. De biotechnologische handeling zelf heeft derhalve geen negatief effect op gezondheid, welzijn en normale levensfuncties van de dieren. Dergelijke effecten zijn wel te verwachten na het activeren van de modificatie, hetgeen alleen wordt gedaan bij dieren bestemd voor gerichte studies naar de functie en betekenis van de genen.

Het Erasmus MC heeft daarnaast vrij uitgebreid uiteengezet welke ervaringen zijn opgedaan bij eerder uitgevoerde soortgelijke experimenten. In dat kader zijn desgevraagd welzijnsdagboeken en pathologierapporten overgelegd die zijn opgesteld tijdens reeds uitgevoerde experimenten.

In dit verband merkt het College nog op dat de inhoud van het door appellante genoemde rapport van september 1996 geen uitbreiding kan vormen op de eisen die zijn gesteld in de terzake geldende wettelijke bepalingen.

5.3 Ten aanzien van de stelling van appellante dat in de aanvraag niet inzichtelijk is gemaakt wat de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren zal zijn, overweegt het College het volgende.

Verweerder heeft in zijn besluit te kennen gegeven dat gelet op hetgeen het Erasmus MC heeft gesteld ten aanzien van de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren, zoals hiervoor is weergegeven, de induceerbare en conditionele diermodellen gedurende hun ontwikkeling geen effecten zullen ondervinden als gevolg van de genetische modificatie. Bij gewone transgenen en met name bij knock-outs (knock-ins) kunnen wel direct ernstige effecten optreden, die kunnen variëren van embryonale letaliteit tot ernstige afwijkingen en het ontstaan van tumoren. Ook hier geldt dat bij enkelvoudige knock-outs vaak niet of nauwelijks effecten optreden. Pas wanneer verschillende knock-outs met elkaar gekruist worden is de waarschijnlijkheid dat negatieve effecten optreden groter. In potentie kan dit leiden tot een ernstige aantasting van de gezondheid en het welzijn van deze muizen. Ook bij de induceerbare en conditionele transgene lijnen kunnen via activering van de genetische modificatie effecten optreden. Te verwachten valt dat de dieren gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van tumoren wanneer ze worden blootgesteld aan DNA beschadigende straling en chemische verbinding. Dit zal overigens alleen worden gedaan bij de dieren die gebruikt worden voor experimenten waarin de functie van de genen waar het in dit onderzoek om gaat wordt bestudeerd. Het geldt dus niet voor de dieren waarmee gefokt wordt en evenmin voor de dieren die worden gebruikt om de transgene lijnen te genereren.

Dienaangaande is het College van oordeel dat verweerders motivering van zijn standpunt inzake de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren weliswaar algemeen van aard is, doch dat deze motivering in het onderhavige geval voldoende is. Hierbij heeft het College in aanmerking genomen dat de gebruikte technieken bekend zijn alsmede dat de handelingen niet op alle dieren zullen worden verricht. Voorts is van belang het feit dat inherent aan een onderzoek als het onderhavige is dat vooraf niet tot in detail duidelijk is welke gevolgen de handelingen voor de dieren zullen hebben.

Gelet op het vorenstaande heeft verweerder, tegenover de door appellante niet betwiste belangen van onderhavige onderzoek, de gevolgen voor de dieren met betrekking tot de gezondheid en het welzijn terecht niet onaanvaardbaar geacht.

5.4 Het College volgt appellante voorts niet in haar stelling dat in de aanvraag onvoldoende onderscheid is gemaakt tussen een korte en lange termijndoelstelling van het onderzoek, en dat verweerder een onderscheid daartussen heeft gemaakt dat niet tot de aanvraag kan worden herleid.

Volgens de toelichting op het aanvraagformulier dient in dat formulier bij 'hoofdstuk III. Informatie ten behoeve van de ethische toetsing' onder 1a te worden aangegeven met welke hoofddoelstelling(en) de biotechnologische handelingen wordt(worden) verricht, alsmede dat het hierbij gaat om de korte termijn doelstelling(en) van de te verrichten handelingen en het te verrichten onderzoek waarvan deze biotechnologische handelingen deel uitmaken. Onder 1b van hetzelfde hoofdstuk dient gelet op de toelichting bij het aanvraagformulier te worden vermeld wat de doelstelling(en) is(zijn) van het te verrichten onderzoek waarvan de biotechnologische handelingen deel uitmaken en dat het hierbij gaat om de lange(re) termijn doelstelling(en) van het onderzoek.

Het Erasmus MC heeft in hoofdstuk III van het aanvraagformulier onder 1a vermeld dat het doel van het project is het genereren van (conditionele) transgene en knock-out (knock-in) muizen ten behoeve van het verbeteren van het inzicht in translaesie replicatie en celcyclus regulatie bij zoogdieren. Onder 1b heeft het Erasmus MC vermeld dat het onderzoek de volgende hoofddoelstellingen omvat: invloed van celcyclus controle genen op genomische instabiliteit en het ontstaan van kanker; dynamiek en kinetiek van celcyclus controle genen en de interacties met DNA reparatiesystemen; invloed van translaesie replicatie genen op de ontwikkeling van kanker; translaesie replicatie en recombinatie herstel; identificatie van mHR6A en mHR6B substraten en eiwitspecificiteit; diermodellen voor translaesie replicatie afwijkingen bij de mens en genereren van translaesie replicatie deficiënte cellijnen.

Gelet op de door het Erasmus MC in het aanvraagformulier opgegeven doelstellingen, bezien in het licht van de toelichting op dit formulier, heeft verweerder terecht geconcludeerd dat in de aanvraag wel degelijk afzonderlijk een korte en lange termijndoelstelling is vermeld.

Naar het oordeel van het College mist de grief van appellante dan ook feitelijke grondslag en dient derhalve te falen.

5.5 Met betrekking tot de grief van appellante dat de termijn verbonden aan de vergunning te lang is, overweegt het College het volgende.

Verweerder heeft onbetwist gesteld dat het onderzoek als innovatief en exploratief kan worden aangemerkt, omdat het een onderzoek betreft op een nieuw terrein waar nog weinig over bekend is, alsmede dat dit betekent dat het moeilijk is om het project vooraf zodanig in fasen te delen dat nauwkeurig kan worden aangegeven hoe veel tijd de uitvoering van het project vergt. Daarbij moet in aanmerking worden genomen dat nieuwe inzichten tijdens het onderzoek medebepalend zijn voor de volgende stappen in het onderzoek. Ook in de wetenschappelijke literatuur en -wereld worden voortdurend nieuwe ontwikkelingen bekend gemaakt op basis waarvan onderzoekers beslissingen nemen over de exacte richting waarin het project wordt voortgezet. Om op deze ontwikkelingen te kunnen inspelen is het niet mogelijk om op voorhand gedetailleerd aan te geven welke lijnen wanneer gemaakt gaan worden en dienen niet alle lijnen tegelijkertijd te worden gemaakt.

Hiervan uitgaande en van het feit dat het maken van een muizenlijn tussen de 10 en de 27 maanden vergt is het College van oordeel dat verweerder een toereikende motivering aan de termijn van vijf jaar ten grondslag heeft gelegd en mitsdien in redelijkheid heeft kunnen komen tot bedoelde termijn voor het verrichten van de biotechnologische handelingen. De stelling van appellante dat drie jaar een afdoende termijn zou zijn miskent vorenbedoelde uitgangspunten en mist grondslag. In dit verband acht het College voorts van belang dat het bij de vergunningverlening genoemde maximaal aantal dieren dat gebruikt mag worden voor het genereren van een maximaal aantal transgene- of knock-out-lijnen op zich reeds beperkingen met zich brengt.

5.6 Het College overweegt voorts dat aan appellante kan worden toegegeven dat de Regeling een aantal malen op bepaalde punten is gewijzigd, maar dat niet valt in te zien dat dit zou kunnen leiden tot aantasting van de rechtmatigheid van het bestreden besluit. Voor zover appellante met hetgeen zij terzake naar voren heeft gebracht een beroepsgrond heeft willen formuleren, biedt dit geen steun aan haar beroep.

5.7 Gelet op het al het vorenstaande heeft verweerder de vergunning als bedoeld in artikel 66 Gwd op goede gronden kunnen verlenen en dient het beroep ongegrond te worden verklaard.

Het College ziet geen aanleiding voor een proceskostenveroordeling met toepassing van artikel 8:75 Awb.

6. De beslissing

Het College verklaart het beroep ongegrond.